Dna: chybějící kapitola z knihy Dobré kalorie, špatné kalorie

Omezujete příjem masa, abyste nedostali dnu? Možná vás překvapí, že by víc pomohlo omezit cukr, sladkosti a alkohol. Vyšší příjem bílkovin dokonce může pomoct dně předcházet nebo se jí zbavit. Co způsobuje dnu popsal známý žurnalista Gary Taubes v textu, který měl tvořit samostatnou kapitolu jeho knihy Good Calories, Bad Calories, ale do knihy se nakonec nedostal. Nabízím vám překlad tohoto náhledu do historie výzkumu dny. Snad jednou provždy změní váš pohled na maso a dnu.

Původní článek z roku 2009 najdete na blogu Tima Ferrisse, zde. Přeložil jsem ho včetně úvodního upozornění od Garyho a závěrečných poznámek.

Pod první čarou je upozornění od Tima Ferrisse, který text původně publikoval. Pod druhou čarou začíná Garyho text.

Upozornění na žádost Garyho: Tato kapitola je ve formě návrhu a neprošla stejnou kontrolou faktů jako zbytek Taubesovy publikované práce, přestože obsahuje 32 citací (některé neúplné). Chtěl jsem ukázat proces psaní v rozpracované formě. Jediné škrty, které jsem provedl, jsou „TK„, což je – z neznámých důvodů – tradiční zkratka v publikování pro označení, že něco bude následovat (anglicky “to come”, pozn. překladatele).

Několik částí jsem zvýraznil tučným písmem pro ty, kteří by si rádi prohlédli 2-3minutový přehled hlavních bodů obsahu, než se začtou do celého článku, který má 7 stran.

Teď už Gary Taubes:

Dna a stav odborně označovaný jako hyperurikémie neboli zvýšená hladina kyseliny močové jsou nejnovějšími příklady takového institucionálního zanedbávání možných zdravotních účinků fruktózy a toho, jak může být rozšířené.

Zajímavým příkladem je dna samotná, protože se jedná o onemocnění, které v minulém století vyšlo z módy, a přesto nejnovější zprávy naznačují, že je nejen stejně rozšířené, ale stále častější. Nejnovější průzkumy naznačují, že dnou trpí téměř 6 % všech amerických mužů ve věku kolem padesáti let a více než 10 % ve věku kolem sedmdesáti let. Podíl žen, které dnou trpí, je v mladším věku podstatně nižší, ale v šedesáti letech přece jen stoupá nad tři procenta (1). Navíc se zdá, že výskyt dny se za poslední čtvrtstoletí zdvojnásobil, což se shoduje (možná ne náhodou) s uváděným nárůstem obezity, a od padesátých let minulého století se mohl zvýšit pětkrát nebo dokonce šestkrát, i když velká část tohoto nárůstu může být způsobena stárnutím populace (2).

Až do konce 17. století, kdy rozšíření dny v Británii dosáhlo téměř epidemických rozměrů, postihovala tato nemoc téměř výhradně šlechtu, bohaté a vzdělané lidi, tedy ty, kteří si mohli nadmíru dopřávat jídla a alkoholu. Dna se tak stala typickým příkladem nemoci spojené se stravou a nadměrnou konzumací, a tedy v podstatě prapůvodní civilizační chorobou.

Jakmile se však počátkem 60. let 20. století objevil lék alopuranol a dna se stala snadno léčitelnou, kliničtí výzkumníci a vědci o ni začali ztrácet zájem. Přitom patologii dny jsme rozuměli od poloviny 19. století, kdy britský lékař Alfred Garrod označil za původce dny kyselinu močovou; myšlenka spočívala v tom, že kyselina močová se v krevním oběhu hromadí do té míry, že vypadává z roztoku, jak by řekl chemik, a krystalizuje tak do krystalů urátu ostrých jako jehly. Tyto krystalky se pak usazují v měkkých tkáních a v kloubech končetin – klasicky v palci u nohy – a způsobují zánět, otok a nesnesitelnou bolest, kterou bonviván Sydney Smith v 18. století památně přirovnal k pocitu jako by vám někdo chodil po očních bulvách. (3) Protože kyselina močová je sama o sobě produktem rozkladu bílkovinných sloučenin známých jako puriny – stavební kameny aminokyselin – a protože puriny jsou v nejvyšší koncentraci v mase, předpokládalo se posledních 130 let, že hlavním dietním prostředkem zvyšujícím hladinu kyseliny močové v krvi, a tím způsobujícím nejprve hyperurikémii a poté dnu, je nadměrná konzumace masa.

Skutečné důkazy o tom však nikdy nebyly zrovna přesvědčivé: Stejně jako má například dieta s nízkým obsahem cholesterolu jen zanedbatelný vliv na hladinu cholesterolu v séru a dieta s nízkým obsahem soli má klinicky nevýznamný vliv na krevní tlak, má dieta s nízkým obsahem purinů zanedbatelný vliv na hladinu kyseliny močové. Například téměř vegetariánská strava pravděpodobně sníží hladinu kyseliny močové v séru o 10 až 15 % ve srovnání s typickou americkou stravou, ale to málokdy stačí k tomu, aby se vysoká hladina kyseliny močové vrátila do normálu, a existuje jen málo důkazů, že takové diety spolehlivě snižují výskyt dnavých záchvatů u postižených (4). Bezpurinové diety se tedy již při léčbě dny nepředepisují, jak v roce 1984 poznamenal odborník na dnu Irving Fox, „kvůli jejich neúčinnosti“ a „malému vlivu“ na hladinu kyseliny močové (5). Navíc výskyt dny u vegetariánů nebo převážně vegetariánů byl vždy významný a „mnohem vyšší, než se obecně předpokládá“. (Podle jednoho odhadu z poloviny století byl například výskyt dny v Indii mezi „převážně vegetariány a abstinenty“ 7 % (6).  A konečně je tu opakované pozorování, že konzumace většího množství bílkovin zvyšuje vylučování kyseliny močové z ledvin, a tím snižuje hladinu kyseliny močové v krvi (7). Z toho vyplývá, že hypotéza masa a dny je přinejmenším sporná; i přes negativní vliv purinů by vysoký obsah bílkovin v mase měl být prospěšný.

Alternativní hypotézu naznačuje souvislost mezi dnou a celým spektrem civilizačních chorob a mezi hyperurikémií a metabolickými abnormalitami syndromu X. V minulém století se u dny projevily všechny dnes známé vzorce, chronologicky i geograficky, civilizačních chorob, a tedy i těch chorob, které souvisejí se západní stravou. Například evropští lékaři za první světové války hlásili snížený výskyt dny v zemích, které trpěly nedostatkem potravin (8). U primitivních populací, které se stravovaly tradičním způsobem, byla dna prakticky neznámá nebo alespoň nebyla prakticky hlášena (s nápadnou výjimkou Alberta Schweitzera, který tvrdí, že se s ní setkával překvapivě často). První zdokumentované případy zaznamenané v Asii a Africe pocházejí z konce 40. let 20. století (9). A ještě v 60. letech 20. století naznačovaly nemocniční záznamy z Keni a Ugandy výskyt dny mezi domorodými Afričany nižší než jedna ku tisíci. Nicméně koncem 70. let 20. století se hladina kyseliny močové v Africe s westernizací a urbanizací zvyšovala (10), zatímco výskyt hyperurikémie i dny mezi obyvateli ostrovů v jižním Pacifiku údajně prudce stoupal. V roce 1975 novozélandský revmatolog B. S. Rose, kolega Iana Priora, popisoval původní obyvatelstvo jižního Pacifiku jako „jednu velkou dnavou rodinu“ (11).

Dna je také od Hippokratovy éry spojována s obezitou a z této souvislosti pramení domněnka, že příčinou je život na vysoké noze a nadměrná chuť k jídlu. Již dlouho se uvádí, že dnaví muži trpí častěji aterosklerózou a hypertenzí, zatímco mrtvice a ischemická choroba srdeční jsou častými příčinami úmrtí (12). S dnou je také běžně spojována cukrovka. V roce 1951 Menard Gertler, který spolupracoval na projektu Paula Dudleyho Whitea pro výzkum koronárních onemocnění na Harvardu, uvedl, že hladina kyseliny močové v séru stoupá s hmotností a že muži, kteří prodělali infarkt, mají čtyřikrát vyšší pravděpodobnost hyperurikémie než zdraví muži (13). To vedlo k řadě studií v 60. letech 20. století, kdy kliničtí výzkumníci spojovali hyperurikémii nejprve s intolerancí glukózy a vysokou hladinou triglyceridů a později s vysokou hladinou inzulinu a inzulinovou rezistencí (14). V 90. letech 20. století Gerald Reaven mimo jiné uváděl, že inzulinová rezistence a hyperinzulinémie zvyšují hladinu kyseliny močové zřejmě tím, že snižují vylučování kyseliny močové ledvinami, stejně jako zvyšují krevní tlak tím, že snižují vylučování sodíku. „Zdá se, že modulace koncentrace močoviny v séru inzulinovou rezistencí se uplatňuje na úrovni ledvin,“ napsal Reaven a dodal „čím je jedinec rezistentnější vůči inzulinu, tím je koncentrace kyseliny močové v séru vyšší.“ (15)

Tato pozorování by naznačovala, že cokoli, co zvyšuje hladinu inzulínu, by následně zvyšovalo hladinu kyseliny močové a mohlo by způsobit dnu, což by se týkalo jakékoli stravy s vysokým obsahem sacharidů a dostatečným množstvím kalorií. To však opomíjí jedinečnou roli fruktózy. Důkazy svědčící pro cukr nebo fruktózu jako hlavní příčinu dny jsou dvojího druhu. Zaprvé, rozšíření dny v západních populacích je po staletí paralelní s dostupností cukru, ale ne všech rafinovaných sacharidů. Právě v polovině 17. století se dna změnila z výhradně bohaté a šlechtické nemoci na nemoc, která se rozšířila napříč všemi vrstvami britské společnosti a v 18. století dosáhla téměř epidemických rozměrů. Historici to označují jako „vlnu dny“ (16) a přesně se to shoduje se zrodem a explozivním růstem britského cukrovarnického průmyslu (17) a proměnou cukru, slovy antropologa Sydneyho Mintze, z „luxusu králů v královský luxus prostých lidí“ (18). Britská spotřeba cukru na hlavu v 17. století byla podle moderních měřítek pozoruhodně nízká, na přelomu století činila několik liber na hlavu ročně, ale změna spotřeby v následujícím století a půl byla bezprecedentní: mezi lety 1650 a 1800, po britském zabrání Barbadosu, Jamajky a dalších “cukrových ostrovů“, vzrostla celková spotřeba cukru v Anglii a Walesu 20 až 25násobně (19).

Druhý důkaz je mnohem méně nepřímý: jednoduše řečeno, fruktóza zvyšuje hladinu kyseliny močové v séru. O „nápadném zvýšení“ hladiny kyseliny močové při infuzi fruktózy poprvé informovali lékaři z finských Helsinek v časopise Lancet koncem 60. let 20. století a označili jej jako fruktózou indukovanou hyperurikémii (20). Následovala řada studií, které koncem 80. let 20. století potvrdily existenci tohoto účinku a informovaly o různých mechanismech, jak k němu dochází. Fruktóza například urychluje odbourávání molekuly známé jako ATP, která je primárním zdrojem energie pro buněčné reakce a je plná purinů. (ATP je zkratka pro adenosintrifosfát; adenosin je forma adeninu a adenin je purin.) A tak se zase zvyšuje tvorba kyseliny močové. Alkohol zřejmě zvyšuje hladinu kyseliny močové stejným mechanismem, i když pivo navíc obsahuje také puriny (21). Fruktóza také přímo stimuluje syntézu purinů a metabolismus fruktózy vede k produkci kyseliny mléčné, která zase snižuje vylučování kyseliny močové ledvinami, a tak nepřímo tímto mechanismem zvyšuje koncentraci kyseliny močové (22).

Tato mechanistická vysvětlení toho, jak fruktóza zvyšuje hladinu kyseliny močové, pak byla podpořena genetickou souvislostí mezi metabolismem fruktózy a samotnou dnou. Dna se často vyskytuje v rodinách, a to do té míry, že lékaři zabývající se studiem dny vždy předpokládali, že toto onemocnění má silnou dědičnou složku. V roce 1990 Edwin Seegmiller, jeden z mála veteránů výzkumu dny v USA, a britský genetik George Radda, který se později stal ředitelem Medical Research Counsel, oznámili, že vysvětlením této rodinné souvislosti je zřejmě velmi specifický defekt v genech, které regulují metabolismus fruktózy. Jedinci, kteří zdědí tento defekt, tak budou mít problémy s metabolismem fruktózy, a narodí se tak s predispozicí ke dně. Z toho Seegmiller a Radda usoudili, že tento defekt v metabolismu fruktózy je „poměrně častou příčinou dny“ (23).

Vzhledem k tomu, že se tato pozorování objevila v literatuře, měli příslušní výzkumníci o jejich důsledcích poměrně jasno: „Vzhledem k tomu, že hladina kyseliny močové v séru je u jedinců s dnou kritická, mohli by věnovat pozornost fruktóze ve své stravě,“ poznamenali helsinští lékaři v časopise The Lancet v roce 1967, a tak chronické důsledky stravy s vysokým obsahem fruktózy na zdravé jedince vyžadovaly další posouzení (24). Pacienti s dnou by se měli vyhýbat dietám s vysokým obsahem fruktózy nebo sacharózy, vysvětloval Irving Fox v roce 1984, protože „fruktóza může urychlit rychlost syntézy kyseliny močové a také vést ke zvýšené produkci triglyceridů.“ (25) Třebaže se zdálo, že žádný z těchto badatelů není ochoten definovat, co přesně představuje dietu s vysokým obsahem fruktózy nebo sacharózy. Bylo to 25 kilogramů cukru ročně? 50 kilogramů? 75 kilogramů? 150 kilogramů? A vyvolávala by vysokofruktózová dieta dnu u zdravých jedinců, nebo by jen zhoršovala problém u těch, kteří již dnou trpí? V roce 1993 publikoval britský biochemik Peter Mayes v časopise American Journal of Clinical Nutrition článek o metabolismu fruktózy, který je dnes považován za zásadní článek v této oblasti. (Bylo to ve zvláštním čísle AJCN věnovaném zdravotním účinkům fruktózy). Mayes provedl přehled literatury a dospěl k závěru, že strava s vysokým obsahem fruktózy u zdravých jedinců skutečně pravděpodobně způsobuje hyperurikémii, a naznačil, že důsledkem může být i dna, ale studie, které by se touto možností zabývaly, prostě nikdy nebyly provedeny. „Je zřejmé,“ uzavírá Mayes, „že je třeba provádět systematické výzkumy u lidí, aby bylo možné zjistit přesné množství konzumace fruktózy a její koncentrace v krvi, při kterém dochází ke škodlivým účinkům, jako je hyperlipidemie a hyperurikémie.“ (26) Připočteme-li k tomu Reavenův výzkum, který uvádí, že vysoká hladina inzulínu a inzulínová rezistence zvýší hladinu kyseliny močové, vyplývá z toho, jak Mayes poznamenal o triglyceridech, že cukr (sacharóza) a kukuřičný sirup s vysokým obsahem fruktózy budou představovat nejhorší ze všech sacharidů, pokud jde o kyselinu močovou a dnu. Fruktóza by zvyšovala produkci kyseliny močové a snižovala její vylučování, zatímco glukóza by svým účinkem na inzulin rovněž snižovala vylučování kyseliny močové. Bylo by tedy rozumné předpokládat nebo alespoň spekulovat, že cukr je pravděpodobnou příčinou dny, a že vzorce konzumace cukru vysvětlují výskyt a rozšíření tohoto onemocnění.

Možná ano, ale tato hypotéza nebyla nikdy vážně posouzena. Badatelé, kteří se zajímali o dnu, se soustředili téměř výhradně na konzumaci alkoholu a masa, částečně proto, že měli historické precedenty, a proto, že implikace, že dnaví jedinci a zejména obézní dnaví jedinci by se měli vyhýbat masu a alkoholu, dobře zapadala do dietních doporučení od 70. let 20. století dodnes.

Více než cokoli jiného však byla tato hypotéza o cukru/fruktóze opět ignorována kvůli špatnému načasování. S objevem a klinickým použitím alopurinolu v 60. letech 20. století začali kliničtí výzkumníci, jejichž laboratoře se věnovaly studiu mechanismů dny a purinového metabolismu – například laboratoř Jamese Wyngaardena na Dukeově univerzitě a laboratoř Edwina Seegmillera v NIH – soustředit své úsilí buď na rozpracování nuancí léčby alopurinolem, nebo na aplikaci nových technik molekulární biologie na genetiku dny a vzácných poruch hyperurikémie nebo purinového metabolismu. Výživové studie prostě nebyly považovány za hodné jejich času, už jen proto, že alopuranol umožňoval pacientům trpícím dnou jíst nebo pít, co chtěli. „Nezajímali jsme se tolik o to, zda nějaká konkrétní potravina může něco způsobit,“ říká William Kelley, který je spolu s Wyngaardenem spoluautorem učebnice Gout and Hyperuricemia z roku 1976 a který svou kariéru začal v Seegmillerově laboratoři v NIH. „Mohli jsme příznaky té nemoci léčit.“ (27)

Tento odchod se však časově shodoval s nástupem výzkumu fruktózou indukované hyperurikémie. V 80. letech 20. století, kdy byla opakovaně prokázána schopnost konzumace fruktózy a sacharózy zvyšovat hladinu kyseliny močové u lidí, skončila éra základního výzkumu dny. Hlavní aktéři opustili obor a finanční prostředky NIH na tento výzkum se ztenčily na minimum. Wyngaarden publikoval svou poslední výzkumnou práci v roce 1977 a v letech 1982-1989 působil jako ředitel Národního ústavu zdraví. Kelley publikoval své poslední práce o genetice dny v roce 1989, kdy se stal děkanem lékařství na Pensylvánské univerzitě. Irving Fox, který v Kelleyho laboratoři prováděl většinu základního výzkumu hyperurikémie vyvolané fruktózou a alkoholem, odešel počátkem 90. let pracovat do biotechnologického průmyslu. Pouze Edwin Seegmiller se nadále zajímal o etiologii dny a Seegmiller říká, že když po objasnění genetické souvislosti s Raddou v roce 1990 požádal NIH o financování studia vztahu mezi fruktózou a dnou, byly jeho návrhy na granty zamítnuty s odůvodněním, že je příliš starý a jako emeritní profesor technicky v důchodu (28). „V padesátých a šedesátých letech jsme měli nejlepší klinické vědce na světě, kteří pracovali na této nemoci,“ říká Kelley. „V osmdesátých a devadesátých letech už nezbyl nikdo.“

Mezitím se v lékařských časopisech občas objevovaly články o klinické léčbě dny, které se však soustředily téměř výhradně na farmakologickou léčbu. Pojednání o stravě v nich byla krátká, často jen několik vět, a zmatená z hlediska vědy. Při těch příležitostech, kdy autoři naznačovali, že by dnavým jedincům mohla prospět dieta s nízkým obsahem purinů, vždy uváděli mezi doporučenými potravinami s nízkým obsahem purinů „cukry“ a „sladkosti“ (29). V několika případech – například v článku v New England Journal of Medicine z roku 1996 (30) – bylo v článcích také uvedeno, že konzumace fruktózy zvyšuje hladinu kyseliny močové, což naznačuje pouze to, že autoři nevěděli o úloze fruktózy v „cukrech“ a „sladkostech“. Dokonce i když v březnu 2004 zveřejnil New England Journal zprávu Waltera Willetta a jeho kolegů z Harvardu, projevil se stejný druh nutriční negramotnosti. Willett ve svém článku uvedl, že muži trpící dnou zřejmě jedí více masa než zdraví muži. Willett, který byl v té době pravděpodobně nejvlivnějším národním nutričním epidemiologem, však později vysvětlil, že ve své analýze nikdy nezohlednili konzumaci cukru, protože on ani jeho spolupracovníci si nebyli vědomi hyperurikemického účinku fruktózy. Willettův spoluautor Gary Curhan, nefrolog a specialista na dnu s doktorátem z epidemiologie, řekl, že kdysi možná věděl, že fruktóza zvyšuje hladinu kyseliny močové, ale vypadlo mu to z hlavy. „Moje paměť už není, co bývala“ řekl. V každém případě také přiznal, že nikdy nevěděl, že sacharóza je napůl fruktóza.

Dodatek k tomuto příběhu o hyperurikémii vyvolané fruktózou může být ještě důležitější. Když časopis New England Journal of Medicine zveřejnil Willettovu studii o dně, uveřejnil k ní úvodník, který napsal nefrolog Richard Johnson z Floridské univerzity. Johnsonův výzkum v uplynulém desetiletí podpořil hypotézu, že zvýšení koncentrace kyseliny močové v oběhu poškozuje také cévy vedoucí do ledvin takovým způsobem, že přímo zvyšuje krevní tlak, a tak naznačuje, že konzumace fruktózy zvýší krevní tlak.

Jedná se o další potenciálně škodlivý účinek fruktózy, který se objevuje až po oficiálních zprávách, které cukr ve stravě očišťují. Jde o další mechanismus, díky němuž by cukr a kukuřičný sirup s vysokým obsahem fruktózy mohly být obzvláště nezdravou kombinací. Glukóza v těchto cukrech by zvyšovala hladinu inzulínu, který by zase zvyšoval krevní tlak tím, že by brzdil vylučování sodíku ledvinami a stimuloval sympatický nervový systém, jak jsme o tom hovořili v jedné z předchozích kapitol, a fruktóza by to dělala nezávisle na tom tím, že by zvyšovala hladinu kyseliny močové, a tak přímo poškozovala ledviny. Pokud by tomu tak bylo, což nebylo nikdy ověřeno, potenciálně by to vysvětlovalo častou souvislost dny a hypertenze, a dokonce i cukrovky a hypertenze (31). Johnson se však touto možností zabývá až nyní. Na rozdíl od Willetta a jeho kolegů si byl Johnson již dlouho vědom schopnosti fruktózy zvyšovat hladinu kyseliny močové, a proto tento jev ve své laboratoři zkoumal. Ale teprve v létě 2004, jak vysvětlil, tři měsíce po zveřejnění svého úvodníku v NEJM, si uvědomil, že sacharóza je z poloviny fruktóza a že jeho výzkumy z minulých let se týkají i cukru (32).

O deset let později popsal Thomas Benedek epidemiologii dny v knize The Cambridge World History of Human Disease takto: „Od 40. let 20. století se závažnost a prevalence dny paradoxně změnila na celém světě. Ve vysoce rozvinutých zemích je nyní v důsledku nástupu účinné profylaktické farmakoterapie onemocnění jen zřídka invalidizující. Všude jinde je však její výskyt stále častější, a to především v důsledku ´zlepšené stravy´.“

###

Poznámky pod čarou a závěrečné poznámky:

Ekonom a historik Ralph Davis odhaduje, že dodávky cukru z Karibiku do Británie vzrostly ze tří až čtyř tisíc tun ročně na konci 15. století na více než dvě stě tisíc tun v 70. letech 18. století, tedy více než padesátkrát. (davis r, the rise of the atlantic economies, cornell university press, 1973, p. 251, 255)

1 Kramer hm, curhan g, the association between gout and nephrolithiasis: the national health and nutrition examination survey III. 1988-1994. Am J Kidney Dis 2002;40:37-42

2 Arromdee E, Michet CJ, Crowson CS, O’Fallon WM, Gabriel SE. Epidemiology of gout: is the incidence rising? J Rheumatol. 2002 Nov;29(11):2403-6.

2Interview with choi, sept 16, 2004

2Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC, Deyo RA, Felson DT, Giannini EH, Heyse SP, Hirsch R, Hochberg MC, Hunder GG, Liang MH, Pillemer SR, Steen VD, Wolfe F. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States.

2Arthritis Rheum. 1998 May;41(5):778-99.

3 gout, the patrician disease, p. 3

4

5 hydrick and fox, p. 748-749.

6 Duncan’s diseases of metabolism, p. 632.

7 Hydrick cr and fox ih, nutrition and gout, in present knowledge in nutrition, fifth edition, the nutrition foundation, Washington dc, 1984, p. 743

8 duncans diseases of metabolism, p. 638

9 Traut ef, rheumatic diseases, diagnosis and treatment, the C.V. Mosby Company, St. Louis, 1952 p. 303.

9benedek, in Cambridge history of diseases

9Trowel hc, a case of gout in a ruanda African, the east African medical journal, oct. 1947, p. 346-348

10 Beighton p et al, 1977, rheumatic disorders in th south African negro, part IV. Gout and hyperuricemia. South Af Med J. 51(26):969-72

11 Gout in the Maoris, B.S. Rose, Seminars in Arthritis and Rheumatism. Vol. 5, no. 2, (November) 1975, pg. 121-145.

12 duncan’s diseases of metabolism, 1947, p. 631

13 gertler mm, et al, erum uric acid in relation to age and physique in health andin coronary ehart disease, Ann Intern Med. 1951 Jun;34(6):1421-31. Reiser S, Uric Acid and Lactic Acid, in REISER S AND HALLFRISCH J, METABOLIC EFFECTS OF FRUCTOSE, crc press, boca raton fl, 1987 p. 113-134

13

14 duncan’s diseases of metabolism, p. 631

14 reaven gm, The Kidney: An Unwilling Accomplice in Syndrome X, Am J Kid Dis, Vol. 30, n0 6, December, 1997: pp. 928-931.

15 Facchini F et al, Relationship Between Resistance to Insulin-Mediated Glucose Uptake, Urinary Uric Acid Clearance, and Plasma Uric Acid Concentration, JAMA, December 4, 1991, vol. 266, no. 21, 3008-3011

16 Wyngaarden and Kelley p. ix

17 mintz

18 Sydney Mintz, Sweetness and Power, The Place of Sugar in Modern History, penguin books, ny 1985 p. 96.

19 mintz p. 64, 66

20 perheentupa j raivio k, fructose-induced hyperuricaemia, lancet, September 9, 1967, p.528531

21 emmerson bt, getting rid of gout

22 mayes pa, metabolism of fructose, ajcn, 1993

22hydrick c fox i, nutrition and gout, in modern reviews of nutrition

23 Seegmiller JE, Dixon RM, Kemp GJ, Angus PW, McAlindon TE, Dieppe P, Rajagopalan B, Radda GK. Fructose-induced aberration of metabolism in familial gout identified by 31P magnetic resonance spectroscopy.

23Proc Natl Acad Sci U S A. 1990 Nov;87(21):8326-30

24 peerheentupa ibid

25 hydrick and fox, p. 748-749.

26 Mayes pa, metabolism of fructose, ajcn 1993

27 Kelley interview

28 seegmiller interview

29 See for instance, fam ag, gout, diet and the insulin resistance syndrome, j. rheum. 2002;29, 1350-55

30 Emmerson BT. The management of gout. 30N Engl J Med. 1996 Feb 15;334(7):445-51

31 get citation from Richard Johnson articles on uric acid and hypertension.

32 Johnson interview, june 3, 2004